臭氧在制藥廠GMP中的應用
我國GMP條例對藥品生產（特別是無菌產品）有著極其嚴格的要求。在GMP驗證過程中人們大力推薦臭氧滅菌方法。
與各種傳統滅菌方法相比，臭氧滅菌有許多特點，因此，臭氧滅菌在藥品生產中具有廣泛的用途。
目前應用比較廣泛的有：
①對管道容器的滅菌；
②利用中央空調凈化系統對潔凈區(qū)的滅菌；
③對原輔助材料和工作器具的滅菌；
④對密閉空間的滅菌；
⑤對藥廠用水和滅菌處理。
GMP驗證和國家GMP認證給臭氧技術帶來了前所未有的機遇。臭氧滅菌技術也給制藥企業(yè)進行GMP驗證和接受國家GMP認證提供了有力的武器。
潔凈級別 適用劑型及工序
100級 不滅菌藥品的灌封、分裝、凍干、壓塞、內包材處理；無菌原料藥精烘包的暴露工序；可滅菌大針劑（≥50ml）灌封
1萬級 可滅菌針劑稀配、過濾、小針灌封，內包材處理；不滅菌藥品灌裝前需除菌過濾的配制，滴眼劑配制、灌裝
10萬級 不滅菌口服液的暴工序，不滅菌藥品的軋蓋；原料血漿的合并、非低溫提??；深部外用藥；可滅菌針劑濃配
30萬級 可滅菌口服液的暴露工序；口服液固體制劑；表皮外用藥；一般
潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別
潔凈度級別 塵粒允數/立方米 微生物允數
≥0.5um ≥5um 浮游菌/立方米 沉降菌/皿
100級 3,500 0 5 1
10,000級 350,000 2,000 100 3
100,000級 3,500,000 20,000 500 10
800,000級 10,500,000 60,000 - 15
新版GMP對無菌藥品的要求（無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑）
終滅菌藥品
100級或10,000 級背景下的局部100級，大容量注射劑(≥50毫升)的灌封
10,000級 注射劑的稀配、過濾，小容量注射劑的灌封，直接接觸藥品的包裝材料的終處理。
100,000級 注射劑配濃或采用密閉系統的稀配非終滅菌藥品
100級或10,000級背景下的局部100級 灌裝前不需除菌濾過的藥液配制，注射劑的灌封、分裝和壓塞，直接接觸藥品的包裝材料的終處理的暴露環(huán)境。
10,000級 灌裝前需除菌濾過的藥液配制軋蓋,直接接觸藥品的包裝材料。
100,000級 后一次精洗的低要求。
水消毒無菌藥品生產環(huán)境的空氣潔凈級別要求：
為了達到上述要求，我們應選擇什么樣的凈化滅菌工藝呢？當前有四種滅菌方法。其中臭氧滅菌是其中的一項重要方法。但無論用什么樣的消毒方法，都要達到上述規(guī)定，臭氧滅菌也不例外。臭氧作為一種取代傳統消毒方法的消毒手段，人們對它的要求更嚴而且更為省事易行，否則就難以立足。所以說，GMP驗證對臭氧滅菌提出了嚴格要求。
一、臭氧滅菌在藥品生產上的應用
1、傳統滅菌方法的缺陷和臭氧滅菌的特點
傳統的滅菌方法主要有三種：一是紫外線滅菌，二是試劑滅菌，三是加熱滅菌。這些方法已被人們習慣使用，其安全性可靠性已被長期的實踐所確認，人們對它們放心。但是任何事情都有一分為二的它們也有各自的缺陷。
紫外線以光波輻射作用殺菌，光波為直線傳播，其照射強度與距離平方成反比，只有照射到的位置且達到照射標準才有殺菌效果。并且所有紫外燈的殺菌能力隨使用時間的增加而減弱。紫外線滅菌的主要問題在于：它穿透能力小，在紫外線照射不到的地方，消毒效果不好；其殺菌能力隨著使用時間的增加而減小，而且燈管壽命短，更換過于頻繁，運行費用高。
化學試劑滅菌，藥味大，不能自然排出，需要空調長時間置換新風，從而增加了能耗。同時也存在二次污染的問題,剩余的藥物直接排入大氣，造成對周圍環(huán)境的污染.如甲醛熏蒸，操作麻煩，熏蒸時間長，有二次污染物，對人體有一定的危害。做一次甲熏蒸需8個小時，殘留物附著潔凈的墻壁上和設備的表面上，需要擦除。在消毒后的幾天內，其懸浮粒子數會增加。而且要求風管為不銹鋼管,這也增加了一次性投資費用。
加熱滅菌包括干熱和濕熱，其缺點是溫度高，能耗大，有的物品如原材料，儀器儀表，塑料制品等就不宜加熱。
以上三種滅菌方法的弊端是客觀存在，但在沒有更好的方法替代之前，人們還只好用它。如果能夠做到充分發(fā)揮臭氧的優(yōu)點，彌補上述方法的缺點，就為臭氧滅菌進入藥品生產開辟了通道。
臭氧消毒滅菌有它許多獨特的優(yōu)點：
較高的擴散性：臭氧為氣體，擴散性好，無死角，濃度分布均勻。
殺菌能力強：臭氧殺菌能力與過氧乙酸相當，高于其它消毒劑。
廣譜性：適合多種致病微生物，對大腸桿菌、沙門氏菌、金黃色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多種微生物均有很好的殺滅作用。
原料易得：臭氧制備是利用我們周圍的大氣制取，不需儲藏設施，節(jié)省原料儲儲所需的占地面積。
環(huán)保性：臭氧能快速分解成氧氣和單原子氧，單原子氧又可自身結合成氧分子，故沒有二次污染的問題。被公認為是綠色消毒劑。
2、藥品生產中應用范圍
盡管在我國的GMP驗證中早已推薦了臭氧滅菌方法，但臭氧在藥品生產中的應用是在近二年才開始熱起來。用得比較成功的有以下幾個方面：
（一）容器的消毒滅菌
在藥品生產中，壇壇罐罐用得很多，分別用管道閥門，儀表連接起來，組成一個生產單元。對它的消毒，傳統方法中比較好的是用酒精浸泡。反應罐，貯存罐小的一噸半噸，大的十噸幾十噸，都要灌滿酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完畢后，再將酒精放掉，但在轉彎抹角處，儀表閥門的接頭處，還會有酒精的殘留，去除這些殘留酒精，要用氮氣吹，直到吹干為止。酒精用量多，消毒時間長，操作過程復雜。用高壓蒸汽也存在同樣的問題，都很費力。
現在用臭氧消毒技術來代替，相對來說要省事得多。具體方法是：將高濃度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾氣有一定的濃度，就可以達到消毒滅菌的要求。因為是對管道容器進行內表層的消毒，所以臭氧濃度用的高一點，徐州金源臭氧工程師建議濃度大于50ppm。
用臭氧對管道容器做消毒滅菌的優(yōu)點**明顯，臭氧發(fā)生器可以流動使用，對不同的罐進行消毒，每個生產單元在每次換料前，都可以及時得到消毒，使用效率很高，很方便，不要用那么多的酒精，不要用氮氣，也不要用高壓蒸汽。所以在制藥廠就能夠得到推廣。
（二）中央空調凈化系統對潔凈區(qū)的消毒滅菌
在制藥廠，一般來說，潔凈區(qū)面積較大，多用中央空調凈化系統完成對各潔凈區(qū)的凈化消毒。傳統的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少，用臭氧消毒來代替是一個好方法。其方法是將臭氧發(fā)生器直接放在空調凈化系統的風道中，稱為內置臭氧發(fā)生器。臭氧隨著風道的氣流，送入各潔凈區(qū)，對潔凈區(qū)進行消毒滅菌，剩余臭氧吸入回風口，由中央空調帶走。也可以將臭氧發(fā)生器放在中央空調風口的外面，將臭氧打入中央空調的風道中，然后被送入各潔凈室，稱為外置式臭氧發(fā)生器。外置式臭氧發(fā)生器安裝檢修方便，但制造成本要高一點。兩種方法消毒效果都是一樣的。按照衛(wèi)生部消毒規(guī)范的要求，對空氣消毒的臭氧濃度是5ppm，但事實上，潔凈區(qū)的消毒不僅是對空氣的消毒，實際上還包括了對物體表面的消毒，所以，我們設計的濃度為10ppm。金源臭氧建議每天上班前開機1小時，下班時關機，就可以保證一天內潔凈區(qū)的浮游菌和沉降菌達到GMP的要求。
據檢測報告，應用臭氧發(fā)生器，各潔凈區(qū)在40分鐘內，臭氧濃度均達到10ppm以上，菌檢全部合格。而且每天都合格，完全替代了令人頭痛的甲醛熏蒸大消毒。同時，使非生產作業(yè)減少，能耗減少，取得了滿意的效果。
（三）空間的消毒滅菌
對于中央空調凈化系統以外的潔凈室，或需要滅菌的其他房間則需單獨進行滅菌處理。方法是選用臭氧發(fā)生器，直接安裝在該房間內。根據需要設定消毒時間，消毒結束便自動關機，所以使用非常方便。
對于有潔凈度要求的房間，機內裝有過濾器，使臭氧發(fā)生器具有自潔功能。臭氧濃度按10-20ppm設計。按房間空間體積的大小選型使用。只要滿足臭氧濃度的要求，就可以達到消毒滅菌的目的。比用化學試劑對房間的熏蒸要省事得多。
（四）物品的表面消毒滅菌
在藥品生產過程中，常常要對原材料，工器具，包裝物等進行表面消毒，常常使用消毒柜，傳遞窗等。傳統的方法是用紫外線消毒。問題主要是在消毒不徹底，所以，若使用在諸如傳遞窗等要求不高的場合是可以的。但遠不如臭氧的效果好。能用臭氧發(fā)生器做成的消毒柜在制藥廠是深受歡迎的。只要不怕臭氧腐蝕的東西都可以放在柜內進行消毒。臭氧濃度可以設計的高一點?？梢匀〉?00ppm以上。
（五）水的消毒滅菌
在制藥廠用水的地方較多，有醫(yī)藥用水，消毒用水，清洗用水及飲用水等區(qū)別。根據不同的水質要求，采用不同的工藝流程，消毒工藝則用一般的臭氧水處理方法即可達到滿意的效果。這里就不再詳細介紹了。
二、臭氧滅菌在HVAC系統應用方案
在醫(yī)藥生產工藝中，對于無菌生產、潔凈生產潔凈區(qū)域環(huán)境的微生物進行有效的控制，需要選擇適宜的消毒滅菌劑，殺滅潔凈環(huán)境內空氣中和浮在機械設備、模具、容器、建筑物表面上的雜菌，以保持“無菌藥品”生產所必須的相應潔凈度環(huán)境（無菌室）。
1、應用機理與優(yōu)越性
利用HVAC系統的循環(huán)風作為臭氧的載體，即將臭氧發(fā)生器生產的臭氧化氣體由HVAC系統中凈化風機產生的壓力風源，擴散至所控制的整個潔凈區(qū)域，并且使空氣中臭氧濃度均勻，在潔凈區(qū)域的生產環(huán)境中不增加任何消毒設備，即可達到滅菌的目的，同時對HVAC系統起到殺滅雜菌和霉菌的效果，實踐發(fā)現，該消毒滅菌方式還能對**過濾器起到溶菌疏導作用，延長其使用壽命。
2、臭氧發(fā)生器選型
如何選用臭氧發(fā)生器，就必須知道臭氧發(fā)生器的評價指標。一般評價一個臭氧發(fā)生器基本的指標是：臭氧產量，臭氧濃度，可靠性、使用壽命，電耗等。用于藥廠的臭氧發(fā)生器功率比較小，電耗是一個次要條件。
臭氧濃度單位：國際通行用體積百分比濃度標稱臭氧濃度。1%空氣源臭氧濃度為12.9mg/L。1%氧氣源臭氧濃度為14.3mg/L。
衛(wèi)生消毒界習慣用ppm做單位，即體積百萬分之一。對于空氣中的臭氧，1ppm=2.14mg/m3。
用HVAC系統集中投加時，臭氧發(fā)生器選用按以下方法計算：首先計算實際臭氧消毒體積，實行體積由三部分組成V=V1+V2+V3，V1潔凈區(qū)空間體積，V2空氣凈化系統體積，V3補充新風量造成臭氧損失的有效體積，實際計算過程中V3等于循環(huán)系統總風量的1.1%。
3、臭氧發(fā)生器安裝位置有以下幾種方法：
（1）分體或移動式放在單獨房間內
（2）組裝在空調機組中
（3）在總送風管道內
（4）在總回風管道內
（5）單獨設置，只將排氣口插入送（回）風管道內
現在都采用第五種方式，它由一套臭氧發(fā)生器產生臭氧可同時供多個車間使用。流程如下：
空壓機-富氧機-臭氧發(fā)生器-空調總送風管-各凈化區(qū)。
臭氧發(fā)生器把產生的臭氧用尼龍管直接引到送風主管道中，利用HVAC系統中凈化風機產生的壓力風源，擴散至所控制的整個潔凈區(qū)域，此安裝方法對新建、改建廠房均適用。
對沒有HVAC系統的房間，可以把臭氧直接通到房間內，利用內循環(huán)，把臭氧擴散至整個房間，同樣可以達到消毒滅菌目的。
4、臭氧滅菌經濟效益分析
臭氧設備運行費用
電耗 氣耗 總運行費用
kwh 費用（元） m3 費用（元） （元/年）
2.8 2.8×30×11×0.6 5.6 5.6×30×11×1.6 3511.2
554.4 2956.8
（一）臭氧消毒代替化學試劑薰蒸滅菌，實現了潔凈室空調系統節(jié)能。
GMP實施指南要求潔凈度100級，10000級區(qū)域的空調宜連續(xù)運行，非連續(xù)運行的潔凈室，可根據工藝生產要求，在非生產班次時，空調系統宜作值班運行，使室內保持正壓。為保證潔凈度，一般空調是連續(xù)運轉的，只有這樣才能避免潔凈室受到懸浮粒子和微生物的污染。用臭氧對潔凈室進行消毒滅菌，就可以在無菌室不作業(yè)時，將空調機組全部停止運行，上班前2小時左右，開風機消毒滅菌換空氣即可，實現了潔凈室的節(jié)能。
如工廠空調系統送風量為100000m3/h，風機總功率按100kw，產品生產按12小時設計，采用臭氧消毒，每天至少減小風機運行時間10小時，以每月生產27天，這樣每年生產11個月計可節(jié)電：
100×10×27×11=297000 kw，如電價為0.6元/ kw，全年節(jié)約電費：297000×0.6=178200元
（二）節(jié)約消毒劑減輕勞動強度，同時解決了消毒劑易燃易爆問題。
（三）由于采用臭氧消毒，可以避免化學藥劑薰蒸產生的二次污染問題，而且對空氣過濾器有疏導作用，這樣就會延長過濾器尤其是過濾器的使用壽命，從而節(jié)約維護費用。
（四）取消每月二次的大消毒，可延長生產周期，提高產量。
臭氧消毒用于潔凈室消毒，不但能滿足生產要求，保持良好的工作環(huán)境，而且會產生可觀的經濟效益。
